La recherche

19 septembre 2022 Non Par jacques.monnet@orange.fr

Depuis la création de l’association nous accompagnons et soutenons la recherche médicale sur l’Incontinentia Pigmenti, en favorisant la relation entre les chercheurs, en suscitant des projets, et aussi bien sûr en collectant des fonds.

Découvrez ci-dessous les projets en cours par thématique, aboutis et les publications en rapport avec la maladie.

Mise en évidence de la voie de signalisation NF-κB

Chercheurs
Gilles Courtois (Inserm U1038), Annie Andrieux et Éric Denarier (GIN)

Unité de recherche
Commissariat à l’Énergie Atomique (CEA) Grenoble
Grenoble-Institut des Neurosciences (GIN)

Objectifs

Gilles Courtois a fait partie de l’équipe de chercheurs qui a mis en évidence la voie de signalisation NF-kB et a été associé à l’ensemble des publications sur l’Incontinentia Pigmenti.

Publication
« Identification of a new NEMO/TRAF6 interface affected in incontinentia pigmenti pathology » parue en juin 2010 est disponible plus bas dans cette page.

Et après ?
Les travaux sont encore en cours actuellement.

Les mécanismes de l’Incontinentia Pigmenti et l’interaction avec d’autres gènes pour expliquer la variabilité des atteintes

Chercheurs
Francesca Fusco et Alessandra Pescatore 

Laboratoire
Institut de génétique et de biophysique (Naples)

Objectifs

Les principaux objectifs étaient :

  • Comprendre les mécanismes de l’IP dans les atteintes neurologiques  (exclusivement dans le cerveau) à l’aide d’un modèle murin.
  • Identifier les interactions entre gènes et protéines qui contribuent à des atteintes neurologiques sévères (séquençage du génome de 5 filles IP, avec atteinte neurologique sévère, comparé avec leur mère, sans atteinte, pour identifier quelles altérations génétiques, autres que NEMO, ont pu générer des atteintes neurologiques sévères chez la fille).
  • Mise en évidence des mutations autre que la délétion des exons 4-10, ce qui conduit à établir le diagnostic et améliorer la prise en charge.
  • Rôle de NEMO dans la lutte contre la mort cellulaire (apoptose ou
    nécroptose).

Publication
« Cerebral angiogenesis ameliorates pathological disorders in Nemo-deficient mice with small-vessel disease » parue en août 2016 est disponible plus bas dans cette page.

Et après ?
Après avoir soutenu Alessandra Pescatore, pendant son post-doc de 2010 à 2013, nous avons décidé de continuer à soutenir le laboratoire de recherche de l’Istituto di Genetica e Biofisica de Naples, dirigé par le Dr Matilde Valeria Ursini, pour les années 2018 et 2019.

Étude sur la réponse immunitaire aux virus en général, et à la Covid-19 en particulier, des personnes porteuses de l’Incontinentia Pigmenti (IP)

Laboratoires
Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses (IMAGINE) – Hôpital Necker Paris en collaboration avec le laboratoire de l’Université Rockfeller à New-York

Chercheurs
Laurent Casanova, Paul Bastard et Jérémie Rosain

Objectifs
L’objectif était de mesurer la présence des interférons, première ligne de défense en cas d’attaque virale. Pour les personnes porteuses de l’IP, les résultats ont montré une réponse atténuée, donc une fragilité, dans 40% des cas. Ce qui a conduit début 2021 à placer l’IP sur la liste des catégories prioritaires pour la vaccination contre la Covid-19.

Publication
« Interferon-β Therapy in a Patient with Incontinentia Pigmenti and Autoantibodies against Type I IFNs Infected with SARS-CoV-2 » parue en mars 2021 est disponible plus bas dans cette page.

Et après ?
En 2021 et 2022, nous continuons notre collaboration avec l’Institut Imagine pour étudier les facteurs déterminants la survenue de ces auto-anticorps. Cette étude s’organisera autour de deux axes, génétique et immunologique, et bénéficie de notre soutien financier.

Comprendre les mécanismes des atteintes neurologiques des patientes atteintes d’Incontinentia Pigmenti

L’étude neurologique de l’Incontinentia Pigmenti coordonnée par le Pr Christine Bodemer à l’hôpital Necker-Enfants Malades (Paris) consiste à mieux appréhender de manière clinique les mécanismes qui entraînent une atteinte neurologique des patientes IP.

Objectifs

  • Comparer les imageries des patientes IP ne présentant pas de signes neurologiques à celles des patientes atteintes neurologiquement afin de comprendre comment des mécanismes externes pourraient conduire à une atteinte sévère.
  • Définir un protocole de surveillance des enfants IP, et établir des fiches techniques de suivi (types d’imageries, fréquence).

Résultats

  • Les enfants IP avec des atteintes neurologiques présentent une substance blanche moins dense que la normale.
  • La question vasculaire et inflammatoire en période ante-natale (entre la 28ème et la 32ème semaine) semble être une piste d’investigation sérieuse.
  • Les IRM des patientes atteintes neurologiquement sont parfaitement superposables, et permettent de décrire les atteintes caractéristiques de la substance blanche.

Lien entre les déficiences vasculaires cérébrales et les atteintes neurologiques des patientes IP (convulsions, épilepsie, retards de développement) à partir d’un modèle murin

Chercheurs
Markus Schwaninger et son équipe

Structures de recherche
Institut de Pharmacologie et Toxicologie et l’Université de Lübeck (Allemagne)

Objectifs
À l’origine, une absence de contrôle du processus inflammatoire, lié à l’inactivation du gène NEMO, qui conduit à la destruction des cellules vasculaires cérébrales. Les travaux en cours portent sur la recherche de traitements médicamenteux, plus précisément d’inhibiteurs de ce processus inflammatoire, notamment des récepteurs RIPK1 et RIPK3.

Publication
« Cerebral angiogenesis ameliorates pathological disorders in Nemo-deficient mice with small-vessel disease » parue en mars 2020 est disponible plus bas dans cette page.

Et après ?
L’association IPF soutient financièrement ces travaux.


 

Suivi ophtalmologique systématique des patients atteints d’Incontinentia Pigmenti

Les enfants atteint d’Incontinentia Pigmenti suivis en dermatologie à l’hôpital Necker-Enfants malades sont désormais systématiquement suivis par le Pr Matthieu Robert, ophtamologue.

Depuis la mise en place de ce protocole, 26 enfants ont été pris en charge, dont certains cas graves d’atteinte rétinienne et ont pu être traités avec succès !

Le projet est de constituer une base de données d’imageries et d’examens ophtalmologiques et ainsi de faire le lien entre les 3 spécialités (dermatologie, ophtalmologie et neurologie).

Prise en charge des agénésies dentaires multiples liées à une maladie rare

Le Dr Toupenay a effectué sa thèse de post-doctorat sur le parcours de soin et la qualité de vie des patients souffrant d’agénésies dentaires liées aux maladies rares.

L’action conjointe de l’association IPF avec l’Association France Des Dyspalsies Ectodermiques (AFDE), a permis d’obtenir une recommandation de la Haute Autorité de Santé (HAS) pour une meilleure prise en charge des agénésies dentaires multiples liées aux maladies rares.

Cet avis est désormais transmis aux Caisses Primaires d’Assurance Maladie (CPAM).

Le plateau dentaire se trouve à l’hôpital Rothschild (Paris) où sont effectués les traitements pour les agénésies dentaires liées à une maladie rare.

Parmi les projets et donc les progrès de la science en matière de recherche, nous pouvons résumer chronologiquement :

  • 2000 – Identification de la mutation du gène Xq28, codant la protéine « NEMO » (NFkB essential modulator), responsable de l’Incontinentia Pigmenti.
  • 2001 – Mise au point du test permettant de détecter la mutation.
  • 2004 – Mise en place du diagnostic prénatal.
  • 2006 – Mise en place du diagnostic pré-implantatoire, permettant de détecter la maladie chez l’embryon, in vitro, avant implantation dans l’utérus.
  • 2019 – la publication du Protocole de diagnostics et de soins (PNDS), essentiel pour déterminer les examens nécessaires lorsque l’IP est diagnostiquée dès les premiers jours après la naissance

Interferon-β Therapy in a Patient with Incontinentia Pigmenti and Autoantibodies against Type I IFNs Infected with SARS-CoV-2

Journal of Clinical Immunology – March 2021 – DOI: 10.1007/s10875-021-01023-5

Paul Bastard, Jean-Laurent Casanova (Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM U1163, Necker Hospital for Sick Children, Paris, EU, France) and collaborators.

Cette publication traite de la création d’anticorps neutralisant les interférons de type I chez les patients atteints d’Incontinentia Pigmenti ayant contacté des formes sévères de Covid-19.

Téléchargez la publication (en anglais) au format PDF

Une seconde publication (Journal of experimental medecine, Octobre 2024) fait le lien entre l’involution du thymus, et la création des auto-anticorps.

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Cerebral angiogenesis ameliorates pathological disorders in Nemo-deficient mice with small-vessel disease

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism (JCBFM) – March 2020 – DOI: 10.1177/0271678X20910522

Yun Jiang, Markus Schwaninger (Institute for Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Lübeck, Lübeck, Germany) and collaborators.

Cette publication traite du lien entre l’Incontinentia Pigmenti, les déficiences vasculaires cérébrales et les atteintes neurologiques.

Téléchargez la publication (en anglais) au format PDF


Multidisciplinary consensus recommendations from a European network for the diagnosis and practical management of patients with incontinentia pigmenti

Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology (JEADV) – July 2020 – DOI: 10.1111/jdv.16403

Christine Bodemer (Department of Dermatology, Reference Centre for Genodermatoses (MAGEC) Necker Enfants Malades Hospital, Imagine Institute, FIMARAD, ERN-Skin, Paris Centre University, Paris, France) and collaborators.

Cette publication traite des recommandations basées sur un consensus pluri-disciplinaire de médecins, pour le diagnostic, le parcours de soins et le traitement de l’Incontinentia Pigmenti, à partir du PNDS publié en 2019.

Téléchargez la publication (en anglais) au format PDF


Early management of sight threatening retinopathy in incontinentia pigmenti

Orphanet Journal of Rare Diseases – August 2020 – DOI: 10.1186/s13023-020-01509-2

Sarah Michel, Matthieu Robert (Ophthalmology Department and Rare Eye Disease Reference Center OPHTARA, Necker-Enfants malades University Hospital, AP-HP, Paris, France) and collaborators.

Cette publication traite de la prise en charge précoce de la rétinopathie (décollement de la rétine) impactant la vue dans l’Incontinentia Pigmenti.

Téléchargez la publication (en anglais) au format PDF


Severe neuroimaging anomalies are usually associated with random X inactivation in leucocytes circulating DNA in X-linked dominant Incontinentia Pigmenti

Molecular Genetics and Metabolism – November 2017 – DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.07.001

Volodia Dangouloff-Ros (Department of Pediatric Radiology, Hôpital Necker Enfants Malades, AP-HP, 149 rue de Sèvres, 75105 Paris, France), Smail Hadj-Rabia (Department of Pediatric Dermatology, Hôpital Necker Enfants Malades, AP-HP, 149 rue de Sèvres, 75105 Paris, France) and collaborators.

Cette publication traite des anomalies graves de neuro-imagerie généralement associées à une inactivation aléatoire du chromosome X dans les leucocytes circulant dans l’ADN des personnes atteinte d’Incontinentia Pigmenti.

Téléchargez la publication (en anglais) au format PDF


NEMO regulates a cell death switch in TNF signaling by inhibiting recruitment of RIPK3 to the cell death-inducing complex II

Cell death & disease – August 2016 – DOI: 10.1038/cddis.2016.245

Alessandra Pescatore (Institute of Genetics and Biophysics ‘Adriano Buzzati-Traverso’ (CNR), Naples, 80131, Italy) and collaborators.

Cette publication traite des mécanismes de l’Incontinentia Pigmenti dans les atteintes neurologiques.

Téléchargez la publication (en anglais) au format PDF


Identification of a new NEMO/TRAF6 interface affected in incontinentia pigmenti pathology

Human Molecular Genetics – June 2010 – DOI: 10.1093/hmg/ddq222

 Matilde Valeria Ursini (Institute of Genetics and Biophysics ‘Adriano Buzzati-Traverso’ (CNR), Gilles Courtois (INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants Malades and Université Paris-Descartes, 75015 Paris, France) and collaborators.

Cette publication traite de la mise en évidence de la voie de signalisation NF-kB.

Téléchargez la publication (en anglais) au format PDF

La Banque Nationale de Données Maladies Rares (BNDMR) est une base de données nationale visant à doter la France d’une collection homogène de données sur la base d’un set de données minimum pour documenter la prise en charge et l’état de santé des patients atteints de maladies rares dans les centres (de référence et de compétences) français.

La BNDMR a pour objectif de :

  • Mieux documenter le malade et sa maladie.
  • Mieux organiser le réseau de soins.
  • Rendre visible l’activité maladies rares et aider au reporting réglementaire.
  • Faciliter la recherche dans le domaine.
  • Mieux exploiter le potentiel des grandes bases de données nationales.

Le projet BNDMR comprend deux niveaux :

  • L’application BaMaRa (au niveau local) : permet de collecter un set de données patients au sein d’un hôpital donné.
  • L’entrepôt BNDMR (au niveau national) : permet de collecter et stocker les données anonymisées de BaMaRa.

Connaissez-vous les ERN ?

Les ERN sont des réseaux virtuels utilisant une plateforme informatique et des outils de télémédecine pour mettre en relation des experts européens des maladies rares.
L'information circule, ce qui évite (dans la mesure du possible), le déplacement du patient.
Il existe 24 ERN, dont l'ERN-Skin, dirigée par le Pr Christine Bodemer.